Jaké jsou vyhlídky na lidskou nesmrtelnost? Jsou telomery klíčem ke stárnutí a rakovině?

Podle materiálů University of Utah zpracoval MUDr. František Zámola

Uvnitř jádra buňky jsou naše geny uspořádány podél kroucených dvouřetězcových molekul DNA,  nazývaných chromozomy. Na konci chromozomů jsou úseky DNA zvané telomery, které chrání naše genetická data, umožňují buňkám dělit se a drží určitá tajemství, jak rychle zestárneme a jestli onemocníme rakovinou. Telomery jsou srovnávány s plastovými konci na tkaničkách bot, protože chrání chromozomové konce před roztřepením nebo přilepením k sobě, což by zničilo genetické informace organismu. Přesto se pokaždé, když se buňka dělí, telomery zkracují. Když jsou příliš krátké, buňka se již nemůže dělit; stane se neaktivní nebo „stárnoucí“, nebo zemře. Tento proces zkracování je spojen se stárnutím, rakovinou a vyšším rizikem úmrtí. Tělomery se také srovnávají s bombovou fúzí.

Obr. Fluorescenčně barvené chromozomy (červené) na podložním sklíčku. Telomery (žluté) sedí na koncích každého chromozomu. Foto s laskavým svolením Dr. Robert Moyzis, UC Irvine, US Human Genome Programme

Co jsou to telomery?

Podobně jako zbytek chromozomu, včetně jeho genů, jsou telomery sekvence DNA – řetězce chemického kódu. Stejně jako všechny DNA jsou vyrobeny ze čtyř bází nukleových kyselin: G pro guanin, A pro adenin, T pro thymin a C pro cytosin. Telomery jsou vyrobeny z opakujících se sekvencí TTAGGG na jednom řetězci spárovaném s AATCCC na druhém řetězci. Jedna část telomer je tedy „opakování“ ze šesti „párů bází“. U bílých krvinek se délka telomer pohybuje v rozmezí od 8 000 párů bází u novorozenců, do 3 000 párů bází u dospělých a od 1 500 u starších lidí. (Celý chromozom má asi 150 milionů párů bází.) Při každém dělení průměrná buňka ztratí 30 až 200 párů bází od konců svých telomer. Buňky se normálně mohou dělit pouze asi 50 až 70krát, přičemž telomery se postupně zkracují, až buňky zestárnou nebo umírají. Telomery se nezkracují ve tkáních, kde se buňky nedělí nepřetržitě, jako je například srdeční sval.

Obr. Jak našim buňkám zbývá nějaké DNA? Kvůli telomerám!

1. Když se DNA během buněčného dělení replikuje, pomůže jí to nastartovat krátká část RNA zvaná „primer“.
2. Jakmile se připojí primer, buněčná mašinérie může kopírovat řetězec DNA.
3. Protože primer se nepřipojuje k samému konci řetězce DNA, v kopii chybí část DNA.
4. Při příštím rozdělení buňky zkopírovaná DNA ztratí více koncové části.
5. Jak buněčné dělení pokračuje, koncová část každého nového řetězce DNA se zkracuje a zkracuje. U lidí se ztratí asi 50 – 250 párů bází na dělení buněk.
6. Telomery jsou opakované sekvence na koncích řetězců DNA. Pomáhají chránit řetězec DNA před zkrácením během dělení buněk.
7. V zárodečných buňkách (vajíčko a spermie) je enzym zvaný telomeráza zodpovědný za přidání více opakujících se sekvencí na konec DNA, čímž je činí „nesmrtelnými“.
8. V somatických buňkách funguje telomerázový enzym v mnohem nižších hladinách, což činí tyto buňky „smrtelnými“.
9. Když se telomery v somatické buňce zkrátí na kritickou úroveň, tato buňka se již nerozdělí. Tento jev přispívá k některým změnám, které vidíme ve stárnutí.

Proč chromozomy mají telomery?

Bez telomer by se hlavní část chromozomu – část s geny nezbytnými pro život – zkrátila pokaždé, když se buňka rozdělí. Telomery tedy umožňují buňkám dělit se bez ztráty genů. Rozdělení buněk je nezbytné pro růst nové kůže, krve, kostí a dalších buněk.

Bez telomer by se chromozomové konce mohly spojit a poškodit genetický plán buňky, což by mohlo způsobit selhání, rakovinu nebo buněčnou smrt. Protože porušený DNA je nebezpečná, buňka má schopnost snímat a opravit poškození chromozomů. Bez telomer by vypadaly konce chromozomů jako narušený DNA a buňka by se pokusila opravit něco, co se nepoškodilo. To by mohlo způsobit, že by se přestali dělit a nakonec zemřeli.

Proč se telomery zkracují pokaždé, když se buňka dělí?

Než se buňka rozdělí, vytvoří kopie svých chromozomů, takže obě nové buňky budou mít stejný genetický materiál. Aby bylo možné zkopírovat, musí se dva řetězce chromozomu DNA uvolnit a oddělit. Enzym (DNA polymeráza) pak přečte existující řetězce, aby vytvořil dva nové řetězce. Zahájí proces pomocí krátkých kousků RNA. Když je každý nový odpovídající řetězec kompletní, je to o něco kratší než původní řetězec kvůli místu potřebnému na konci pro tento malý kousek RNA. Je to jako když někdo maluje v rohu a nemůže namalovat roh.

Telomeráza působí proti zkracování telomer

Enzym s názvem telomeráza přidává báze na konce telomer. V mladých buňkách telomeráza chrání telomery před přílišným opotřebováním. Ale jak se buňky opakovaně dělí, není dost telomerázy, takže telomery rostou kratší a buňky stárnou. Telomeráza zůstává aktivní ve spermiích a vajíčkách, které přecházejí z jedné generace na druhou. Pokud by reprodukční buňky neměly telomerázu, aby si udržely délku svých telomer, jakýkoli organismus s takovými buňkami by brzy zanikl.

Obr. Struktura katalytické podjednotky telomerázy, TERT. Z proteinové datové banky ( PDB vstup 3DU5).

Telomery a rakovina

Když se buňka stává rakovinnou, dělí se častěji a její telomery jsou velmi krátké. Pokud jsou jeho telomery příliš krátké, buňka může odumřít. Tyto buňky často unikají smrti tím, že vytvářejí více enzymu telomerázy, což zabraňuje zkrácení telomer.

Mnoho nádorů má krátké telomery, včetně karcinomu pankreatu, kostí, prostaty, močového měchýře, plic, ledvin, hlavy a krku.

Měření hladiny telomerázy může být způsob detekce rakoviny. A pokud se vědci naučí, jak zastavit telomerázu, mohli by být schopni bojovat proti rakovině tím, že rakovinné buňky pak stárnou a umírají. V jednom experimentu vědci zablokovali telomerázovou aktivitu v lidských nádorových buňkách prsu a prostaty, rostoucích v laboratoři, což vedlo k zániku nádorových buněk. Existují však rizika. Blokování telomerázy by mohlo narušit plodnost, hojení ran a produkci krevních buněk a buněk imunitního systému.

Telomery a stárnutí

Genetik Richard Cawthon a jeho kolegové z University of Utah našli kratší telomery u některých lidí v souvislosti s kratším dožitím. Mezi lidmi staršími 60 let s kratšími telomery se vyskytovali třikrát častěji srdeční choroby a osmkrát častěji infekční nemoci.

Zatímco zkracování telomer je spojeno s procesem stárnutí, není dosud známo, zda kratší telomery jsou pouze známkou stárnutí – jako například šedé vlasy – nebo zda skutečně přispívají ke stárnutí.

Pokud telomeráza učiní rakovinné buňky nesmrtelnými, může zabránit normálnímu stárnutí buněk? Můžeme prodloužit životnost zachováním nebo obnovením délky telomer s telomerázou? Pokud ano, zvýšilo by to naše riziko vzniku rakoviny?

Vědci si ještě nejsou jisti. Byli však schopni použít telomerázu v laboratoři k tomu, aby udrželi lidské buňky v dělení daleko za hranice svého normálního limitu a buňky se nestaly nádorovými.

Pokud bychom použili telomerázu k „imortalizaci“ lidských buněk, budeme schopni hromadně produkovat buňky pro transplantaci, včetně buněk produkujících inzulin k léčbě diabetu, svalových buněk pro léčbu svalové dystrofie, chrupavkových buněk pro určité druhy artritidy a kožních buněk pro hojení těžkých popálenin a ran. Neomezená nabídka normálních lidských buněk pěstovaných v laboratoři by také pomohla při pokusech o testování nových léků a genových terapií.

Jak velká je role telomer ve stárnutí?

Některé druhy s dlouhou životností, jako lidé, mají telomery mnohem kratší než druhy, jako jsou myši, které žijí jen několik let. Nikdo neví proč. Ale je to důkaz, že samotné telomery nediktují délku života.

Cawthonova studie zjistila, že když jsou lidé rozděleni do dvou skupin na základě délky telomer, polovina s delšími telomery žije v průměru o pět let déle než ti s kratšími telomery. Tato studie naznačuje, že životnost by mohla být prodloužena o pět let zvýšením délky telomer u lidí s kratšími telomery.

Lidem jak postupně stárnou, stále se zkrácují telomery. Kolik let by se mohlo přidat do našeho života úplným zastavením zkrácení telomer? Cawthon věří že 10 a možná až 30 let.

Po 60 letech se riziko úmrtí zdvojnásobuje každých 8 let. Takže 68letý má dvojnásobnou šanci na smrt do jednoho roku oproti 60letému. Cawthonova studie zjistila, že rozdíly v délce telomer představovaly pouze 4% tohoto rozdílu. A zatímco intuice říká, že starší lidé mají vyšší riziko smrti, pouze 6% je způsobeno čistě chronologickým věkem. Když se kombinuje délka telomer, chronologický věk a pohlaví (ženy žijí déle než muži), tyto faktory představují 37% variace v riziku úmrtí nad 60 let. Co tedy způsobuje dalších 63%?

Hlavní příčinou stárnutí je „oxidační stres“. Je to poškození DNA, bílkovin a lipidů (tuků) způsobených oxidačními činidly, což jsou vysoce reaktivní látky obsahující kyslík. Tato oxidační činidla jsou produkována normálně, když dýcháme, a také jsou výsledkem zánětu, infekce a konzumace alkoholu a cigaret. V jedné studii vědci vystavili červy dvěma látkám, které neutralizují oxidanty, a životnost červů se zvýšila v průměru o 44%.

Dalším faktorem stárnutí je „glykace“. Stává se to, když se glukóza, hlavní cukr, který používáme jako energii, váže na některé části našeho DNA, bílkoviny a lipidy, což jim znemožňuje dělat svou práci. Tento problém se zhoršuje, jak stárneme, což způsobuje selhání tělesných tkání, což má za následek onemocnění a smrt. Glykace může vysvětlit, proč studie na laboratorních zvířatech naznačují, že omezení příjmu kalorií prodlužuje životnost.

Nejpravděpodobněji oxidační stres, glykace, zkracování telomer a chronologický věk – spolu s různými geny – společně způsobují stárnutí.

Obr. Některé faktory stárnutí:

Zkracování telomer – chromozomy v průběhu času ztratí telomery
Oxidační stres – oxidanty poškozují DNA, proteiny a lipidy
Chronologický věk – rizikové faktory se postupem času přibývají
Glykace – glukózový cukr se váže na DNA, proteiny a lipidy a inhibuje je

Telomery a další nemoci

Lidé s onemocněním s názvem dyskeratóza congenita mají telomery, které se zkracují mnohem rychleji, než je obvyklé. Tito lidé předčasně stárnou a umírají. Jsou vystaveni vyššímu riziku život ohrožujících infekcí, leukémii a dalších rakovin krve, střevním poruchám, cirhóze jater a plicní fibróze, smrtícímu ztuhnutí plicní tkáně. Pravděpodobně mají také šedé vlasy, plešatost, špatné hojení ran, skvrny na kůži, střevní poruchy, změkčené kosti a poruchy učení. V důsledku telomery mohou hrát roli u všech těchto stavů, protože všechny zahrnují tkáně, ve kterých se buňky často dělí. Existují také důkazy, které spojují zkrácené telomery s Alzheimerovou chorobou, ztuhnutím tepen, vysokým krevním tlakem a diabetem 2. typu.

Obr. Jak stárneme, délka telomer se v dělících buňkách zkracuje. Věk versus délka telomer v bílých krvinkách.

Jaké jsou vyhlídky na lidskou nesmrtelnost?

Délka života člověka se výrazně zvýšila od 16. století, kdy průměrná délka byla 30 let. Do roku 2012 byla průměrná délka života v USA téměř 79. Důvody pro tento nárůst jsou kanalizace a jiná hygienická opatření, antibiotika, čistá voda, chlazení, vakcíny a další lékařské úsilí, aby se zabránilo dětské a kojenecké úmrtnosti, zlepšená strava a lepší zdravotní péče.

Někteří vědci předpovídají, že průměrná délka života se bude i nadále zvyšovat, i když mnozí pochybují, že průměr bude někdy mnohem vyšší než 90. Někteří však tvrdí, že jsou možné mnohem delší délky života.

Cawthon říká, že pokud by bylo možné eliminovat všechny procesy stárnutí a opravit poškození způsobené oxidačním stresem, „odhaduje se, že lidé by mohli žít až 1 000 let.“

Obr. Vývoj střední délky života